Il complesso monumentale fu edificato alla metà del IV secolo sulla Via Nomentana per volere di Costanza, figlia dell' imperatore Costantino. In origine la basilica aveva dimensioni davvero monumentali (99 metri di lunghezza) ed ancora oggi se ne possono vedere le mura . Accanto sorgeva il monastero ed un sacello eretto sulla tomba della santa; poco discosto dalle mura della chiesa era invece il Mausoleo di Santa Costanza, tuttora ben conservato. All'inizio del VII secolo la basilica cadde in rovina e, per volere del papa Onorio I, venne ampliato l'antico sacello che divenne il principale luogo di culto. Di questo periodo si conserva la struttura interna a 3 navate.